研究背景：哺乳动物的脂肪组织可以分为白色脂肪组织（WAT）、米色脂肪组织和棕色脂肪组织（BAT）。WAT主要负责储存脂质作为能量仓库；而BAT则含有丰富的线粒体，能够迅速动员脂质以转化为热量。米色脂肪组织介于两者之间。BAT在脂肪分解代谢、血糖平衡、增强胰岛素敏感性以及改善骨骼和肌肉健康等方面发挥着重要的生理功能。

神经紧张素（NTS）是一种由13个氨基酸组成的分泌肽，可以通过直接作用于中枢神经系统的细胞来减少食物摄入。长期以来，NTS被认为只由神经系统或肠道N细胞产生，其对外周组织的作用尚不明确。在之前的研究中，科学家们通过单细胞转录组测序（scRNA-seq）发现淋巴内皮细胞（LECs）也能够合成NTS，并确认其可以直接作用于脂肪组织中的NTSR2，抑制棕色脂肪活性，而其在白色脂肪组织中的作用仍未得到研究。

2025年1月，复旦大学生命科学学院的李晋、黄河、郑琰团队在《Cell Research》上发表的论文中，标题为“Neurotensin-neurotensinreceptor2 signaling in adipocytes suppresses food intake through regulating ceramide metabolism”，研究发现白色脂肪细胞中的NTS-NTSR2信号通过直接调控神经酰胺相关的脂质代谢和GDF15的生成来影响食物摄入。研究指出，神经酰胺C20~C24是调节哺乳动物食物摄入的关键因素。

质谱分析：本研究中使用ThermoFisher Orbitrap质谱仪进行了磷酸化蛋白质组和非靶向脂质组学的分析。磷酸化蛋白质组学研究采用了FASP酶解和TiO2样本前处理技术，经过富集后的磷酸化肽段利用EASY-nLC1200进行纳升液相单柱模式分析，并用Orbitrap Fusion™ Lumos™质谱收集数据，Proteome Discoverer(version 24)软件用于数据的肽段鉴定与定量。非靶向脂质组学样本则使用甲基叔丁基醚提取脂质，并用Orbitrap Exploris™ 480质谱仪进行采集，最终利用LipidSearch(version 40)软件进行脂质鉴定。

实验结果：本研究构建了棕色/米色脂肪细胞特异性敲除小鼠模型（Ntsr2BKO），该模型在高脂饮食下显示出能量代谢率上升、热量消耗增加和体重减轻。而包括白色脂肪在内的脂肪细胞特异性Ntsr2基因缺失小鼠（Ntsr2AKO）虽然也有能量代谢率的提高，但其体重却在高脂饮食下增加，表现为代谢稳态失衡。局部NTS治疗则有效减少了摄食行为，可能与NTS-NTSR2信号通路有关。

先前研究显示NTS-NTSR2信号增强了棕色脂肪组织中ERK的磷酸化水平（p-ERK），而白色脂肪组织的Ntsr2缺失对p-ERK则没有显著影响。本研究对同样体重的Ntsr2AKO小鼠与对照组进行了磷酸化蛋白质组学分析，发现多种蛋白的磷酸化水平显著变化，尤其涉及内质网应激和UPR相关的蛋白质的磷酸化水平下降。神经酰胺C20~C24作为ceramide synthase 2（CerS2）的特异性产物，可能作为UPR的上游调节因子，研究者假设NTS-NTSR2信号通过调节CerS的磷酸化来控制UPR水平。

通过非靶向脂质组学分析，研究者在Ntsr2AKO小鼠的eWAT中发现神经酰胺C20~C24增加，但鞘氨醇和鞘磷脂则未见显著变化。NTS处理的原代脂肪细胞显示神经酰胺C20~C24丰度显著降低，而不同时间段的NTS处理对不同酰基链长度的神经酰胺影响各异。通过对磷酸化蛋白质组数据的回溯，研究者确定Ntsr2缺失影响了神经酰胺转运体（CERT）的磷酸化水平，且CERT的丰度与神经酰胺C16的存在相关。

研究者进一步构建了包含CerS2基因缺失的小鼠模型，结果发现CerS单拷贝基因缺失（CerS2+/-）小鼠的摄食量减少，并且其eWAT和血清中神经酰胺C24显著下降，C20~C22呈下降趋势，而C16未见显著变化。脂肪组织中CerS5和CerS6的表达亦随CerS2的缺失而保持不变。相反，小鼠的肝脏中神经酰胺C24显著减少，而C16增多，CerS5和CerS6表达上调。局部处理神经酰胺C22能够提升小鼠脂肪组织的摄食量，而靶向敲除CerS2后C20~C24丰度降低，并改善食物摄入。这些数据表明脂肪细胞中神经酰胺代谢通过介导NTS-NTSR2信号来调节食物摄入。

随后，研究者证实NTS-NTSR2信号通过神经酰胺代谢影响UPR水平，并通过调节GDF15来进一步影响食物摄入。这一结果在282名儿童和803名成人的血浆样本中得到了验证，分析发现神经酰胺C20~C24的水平与每日食物（能量）摄入量正相关。孟德尔随机化分析提示神经酰胺C20~C24的水平与人类食物摄入具有潜在的因果关系，进一步体现了神经酰胺代谢轴在调节人类食物摄入及代谢稳态方面的重要意义。

总结：本研究首次证明NTS-NTSR2信号通过直接调节脂肪组织中神经酰胺的代谢来控制食物摄入，明确了该信号在WAT中通过影响神经酰胺C20~C24的合成，进而诱导GDF15及影响食物摄入。这些结果表明，外周组织中的NTS-NTSR2信号可能在维持BAT依赖性产热和WAT依赖性食物摄入之间的平衡中扮演着重要角色。在本研究中，所有关键蛋白质和脂质的分析工作均在尊龙凯时的Orbitrap质谱上进行，凭借超高分辨率、高灵敏度和高通量，结合多种碎裂模式和扫描方式，帮助科学家更全面、深入、快速地理解大分子与小分子的结构与功能，助力新的生物标志物的发现与验证，共同携手打造更健康、更绿色、更安全的世界。